La revolución de las proteínas dinámicas: cómo la IA está desbloqueando los secretos de la vida

Hasta ahora, de hecho, la ingeniería de proteínas se había centrado principalmente en el diseño de proteínas 'rígidas', es decir, aquellas que no cambian de forma, lo que ha restringido tanto el campo de investigación como las posibles aplicaciones. Pero eso acaba de cambiar drásticamente.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco, en efecto, acaba de lograr un avance monumental al demostrar que es posible, además de crear proteínas rígidas, diseñar también otras que se mueven y cambian de forma de manera controlada, igual que sus contrapartes naturales. Esta auténtica proeza no sólo empujará las fronteras de la ciencia, sino que también abrirá vías sin precedentes para afrontar retos tan dispares como tratar enfermedades, combatir la contaminación o aumentar el rendimiento de los cultivos.

«Este estudio -asegura la bioingeniera Tanja Kortemme, autora senior de un estudio que se acaba de publicar en 'Science'- es el primer paso en un camino que nos llevará mucho más allá de la biomedicina, hacia la agricultura y el medio ambiente«.

El diseño de proteínas no es algo nuevo para la Ciencia. De hecho, los científicos han estado 'fabricando' proteínas rígidas desde la pasada década de 1980. Estas moléculas, inmutables en su estructura, encontraron sus primeras aplicaciones comerciales en productos como soluciones de limpieza y, más recientemente, en la producción de medicamentos de gran éxito, como la insulina artificial, los medicamentos para la pérdida de peso basados en GLP-1 y los tratamientos con anticuerpos para el cáncer.

La insulina artificial, por ejemplo, es una proteína diseñada para mantener una estructura estable que le permita unirse a los receptores de insulina en las células y regular el azúcar en la sangre. De manera similar, los anticuerpos terapéuticos, utilizados en el tratamiento del cáncer, están diseñados para unirse de forma rígida a dianas específicas en las células cancerosas, marcándolas para su destrucción por el sistema inmunitario o bloqueando su crecimiento.

Aunque estas moléculas 'inmóviles' han sido de gran importancia, explica Kortemme, están aún lejos del potencial de las proteínas que pueden girar, retorcerse, transformarse de maneras complejas y luego volver a su forma original. Es, precisamente, esa capacidad de transformación constante lo que las hace tan poderosas.

Para la investigadora, las proteínas más importantes a emular para usos médicos son aquellas que regulan procesos esenciales de la vida, como el metabolismo y la división celular. Estas proteínas dinámicas son, de hecho, el objetivo de casi uno de cada tres fármacos aprobados por la FDA. Funcionan como interruptores, facilitando la comunicación dentro o entre las células al cambiar de una forma a otra y regresando luego a la original, de manera similar a cómo un interruptor enciende y apaga la luz. Un ejemplo claro es la proteína Ras, un objetivo común en el cáncer, que alterna entre un estado activo e inactivo para transmitir señales de crecimiento celular. Cuando Ras se 'atasca' en su estado activo debido a una mutación, puede llevar a una división celular descontrolada.

Sólo ahora ha sido posible diseñar proteínas dinámicas que sean tan estables como Ras, y ello gracias a una potencia computacional que no deja de crecer y una Inteligencia Artificial que no existía hasta hace apenas unos años. El desafío, desde luego, era abrumador. Para abordarlo, Kortemme y su estudiante de posgrado Amy Guo comenzaron con algo aparentemente pequeño: dotar a una proteína natural simple de la capacidad de moverse de una nueva manera. De este modo, Guo consiguió que una parte de la proteína oscilara para poder unirse al calcio, un mecanismo común por el cual las proteínas cambian de forma en la naturaleza.

«Queríamos idear un método de diseño que pudiera aplicarse en muchas situaciones -explica Guo- por lo que nos centramos en crear una parte móvil que hiciera lo que hacen muchas proteínas naturales. La esperanza era que ese movimiento también pudiera agregarse a las proteínas artificiales estáticas para expandir sus capacidades».

El siguiente paso fue generar una biblioteca virtual de miles de formas posibles que la proteína podría adoptar. Para lo cual seleccionó dos formas estables: una que podía unirse al calcio y otra que no. Luego, se centró en áreas específicas de la proteína virtual para observar cómo interactuaban los átomos en ella. El trabajo, que comenzó antes de la pandemia, se aceleró notablemente con la llegada del programa de inteligencia artificial AlphaFold2. Guo lo utilizó para hacer que la parte móvil de su proteína se torciera y capturara el calcio, y luego se enderezara para liberarlo.

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AlphaFold2, desarrollado por DeepMind (una subsidiaria de Alphabet), es una herramienta de IA que ha revolucionado la biología estructural. Su capacidad para predecir la estructura 3D de una proteína a partir de su secuencia de aminoácidos con una precisión casi experimental en cuestión de minutos, lo que antes podía llevar años de trabajo de laboratorio costoso y laborioso, ha supuesto un cambio radical. La herramienta, en efecto, ha permitido a los científicos comprender mejor cómo funcionan las proteínas individuales y cómo interactúan con otras moléculas.

Para los autores del artículo, AlphaFold2 fue vital para simular y predecir con precisión cómo la proteína diseñada por Guo podría adoptar sus diferentes conformaciones. El momento de la verdad llegó cuando los investigadores probaron su modelo en una simulación por computadora. Colaboraron para ello con Mark Kelly, un químico farmacéutico de la Universidad de California que utiliza la resonancia magnética nuclear (RMN) para visualizar los átomos en una proteína. Esta técnica permite a los científicos 'ver' la estructura y el movimiento de las moléculas a nivel atómico.

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«Me asombró que las simulaciones mostraran que funcionaba exactamente del modo que esperábamos -afirma Guo-. Eso me dio la confianza de que esto era real, de que realmente lo habíamos conseguido». El éxito en las simulaciones, validado por técnicas experimentales avanzadas, confirmó el potencial de su enfoque.

Las implicaciones de este avance son enormes. Solo en el ámbito médico, las proteínas de diseño con capacidad de movimiento podrían utilizarse en biosensores que cambian de forma en respuesta a señales de enfermedad, activando una alerta temprana. Por ejemplo, podrían diseñarse para detectar moléculas específicas en la sangre que indican la presencia de cáncer o una infección, y al cambiar de forma, emitir una señal luminosa o eléctrica que avise de la enfermedad.

También podrían emplearse como proteínas medicinales adaptadas para funcionar con la química corporal única de cada persona, abriendo la puerta a una medicina verdaderamente personalizada que minimiza los efectos secundarios.

Pero la medicina no es la única aplicación posible. Más allá de eso, estas proteínas capaces de cambiar de forma de forma podrían diseñarse para tareas ambientales y agrícolas. Podrían, por ejemplo, descomponer plásticos, ofreciendo una solución innovadora a la creciente crisis de contaminación. Ya existen enzimas naturales que pueden degradar ciertos plásticos, pero diseñar versiones más eficientes y robustas con IA podría acelerar el proceso hasta una escala industrial.

En la agricultura, estas proteínas podrían ayudar a las plantas a resistir el estrés relacionado con el clima, como la sequía o las plagas. Por ejemplo, una proteína específicamente diseñada para ello podría 'sentir' la falta de agua y cambiar de forma para activar genes que ayuden a la planta a conservar el agua o a producir compuestos que la protejan del daño por sequía. También podrían usarse para crear materiales que se reparen a sí mismos cuando se agrietan, como un metal que 'cicatriza' sus propias fisuras. En otras palabras, una revolución capaz de poner 'patas arriba' industrias que van desde el sector de la construcción al aeroespacial.

«Las posibilidades son verdaderamente infinitas -concluye Amy Guo-. Este avance no solo es un testimonio del poder de la ingeniería de proteínas y la inteligencia artificial, sino también un recordatorio de que la naturaleza sigue siendo la mejor maestra, y al aprender de ella, podemos desbloquear soluciones innovadoras para los desafíos más apremiantes de nuestro tiempo. La era de las proteínas dinámicas ha comenzado, y con ella, un futuro de descubrimientos y aplicaciones que apenas estamos empezando a imaginar».